Kymriah，通稱 Tisagenlecleucel，是由諾華公司開發的 CAR-T 細胞療法，於 2017 年首次獲得 FDA 批准。該療法專門用於治療復發或難治癒型B細胞急性淋巴性白血病（ALL）的兒童和青少年，後來其適應症擴展至成人瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和成人濾泡性淋巴瘤（FL）。Kymriah的治療過程首先是通過血液分離術從患者血液中移除含有T細胞的血漿，並將剩餘的血液重新輸回患者體內。經過血液分離術後，這些細胞會被冷凍保存並運送到製造設施進行處理。

患者的細胞會先被活化，隨後放入慢病毒載體。這個載體的作用是將基因工程後的片段永久整合到細胞的 DNA 中。該片段編碼了 CAR 分子，其中 CAR 包含一個細胞外區域，用來辨識 CD19 抗原（癌性 B 細胞表面常見的抗原）。CAR 還具有一個跨膜區域，將其固定在 T 細胞的細胞膜內，確保結構穩定。此外，CAR 的細胞內信號區域在抗原結合後會啟動一系列反應，使T細胞活化並摧毀目標癌細胞。此過程是 Kymriah 癌症療法的核心，為白血病和淋巴瘤治療提供了有效的方法。

儘管 CAR-T 療法取得了進展，但在細胞製備和體內持續性方面仍面臨挑戰。CAR-T 細胞的擴增和持續性不足可能導致治療失敗。此外，自體 T 細胞收集的困難和腫瘤微環境的不利因素也減弱了治療效果，特別是在固態腫瘤中。CRISPR / Cas9 基因編輯技術為這些問題提供了潛在解決方案，增強 CAR-T 療法。

CRISPR / Cas9 技術能精確編輯基因，在特定位置製造雙股 DNA 斷裂，此方法能夠改善 T 細胞功能、降低毒性及提高治療可行性。CAR-T 療法的其中一項挑戰是 T 細胞耗竭，長時間暴露於腫瘤抗原會導致T細胞功能喪失。CRISPR / Cas9 技術可通過精準定位 PD-1 和 CTLA-4 等抑制受體，幫助恢復T細胞功能，增強治療效果。

此外，CRISPR-Cas9 技術為優化 CAR-T 細胞的功能和安全性提供了新的途徑。通過調節細胞因子信號傳導、基因編輯可以精確調整 CAR-T 細胞的活化，增強其抗腫瘤活性，同時減少毒性副作用。該技術還能將 CAR 基因精確整合到特定的基因組位置，確保 CAR 的表達穩定和可控性。這種定點整合可以減少持續性信號（tonic signaling）的風險。此外，CRISPR-Cas9 改善了 CAR-T 細胞療法的生產方式，能夠製備「即用型」通用 CAR-T 細胞產品。使用來自健康的異體 T 細胞進行細胞療法可以通過基因編輯，抵抗宿主免疫細胞的排斥反應。這種方法簡化了生產流程，使 CAR-T 細胞療法生產上更加經濟高效，且適合缺乏自體 T 細胞來源的患者。

總結來說，CAR-T 細胞療法已成為對抗癌症的關鍵技術，在多種惡性腫瘤治療中顯示出顯著療效。而 CRISPR / Cas9 基因編輯技術的整合，能進一步提高 CAR-T 療法的效果，解決 T 細胞耗竭、生產效率及體內持久性等問題。通過精確基因編輯，CAR-T 療法未來將更具靈活性、效率和可及性，為戰勝癌症帶來更多希望。

 CRISPR 產品